Étude de Fred Hutch : Mangling RNA peut étendre l’utilisation des médicaments de thérapie d’immunothérapie

Fred Hutch, biologiste informatique, Robert Bradley. (Photo de Fred Hutch)

Des composés expérimentaux qui modifient l’ARN augmentent l’efficacité des médicaments d’immunothérapie contre les cellules cancéreuses et pourraient potentiellement étendre leur utilisation à plus de patients, suggère une étude chez la souris du Fred Hutchinson Cancer Research Center.

Les médicaments d’immunothérapie connus sous le nom d’inhibiteurs de points de contrôle, qui poussent le système immunitaire à se retourner contre une tumeur, peuvent donner des résultats spectaculaires et vitaux chez certains patients atteints de cancer.

Mais de nombreux patients ne répondent pas et les médicaments fonctionnent rarement pour certains types de tumeurs, comme le cancer du sein. Les nouvelles découvertes peuvent offrir une voie pour augmenter le nombre de patients traitables et de types de tumeurs.

Les résultats s’appuient sur des travaux antérieurs montrant que les tumeurs les plus sensibles à ces médicaments sont également parmi les types de tumeurs les plus méchants et les plus mutés. Le mélanome avancé en est un exemple clé. Environ la moitié des patients atteints de cette tumeur hautement mortelle répondent à un traitement à long terme avec des inhibiteurs de points de contrôle.

L’une des raisons pour lesquelles le mélanome est particulièrement sensible à une telle immunothérapie peut être que son ADN est un gâchis – de multiples mutations dans les cellules tumorales codent pour une suite de protéines anormales. De petits morceaux de ces protéines anormales se retrouvent à la surface des cellules, où elles sont reconnues comme étrangères par le système immunitaire.

Les médicaments agissent en stimulant le système immunitaire, augmentant ainsi son pouvoir de reconnaître et de tuer ces cellules mutilées. Les médicaments sont appelés « inhibiteurs de points de contrôle » car ils désactivent les « contrôles » moléculaires du système immunitaire, augmentant ainsi son activité.

« Nous pensons normalement que les mutations sont une mauvaise chose », a déclaré le biologiste computationnel de Fred Hutch, Robert Bradley, co-auteur principal de l’article, dans un communiqué de presse de Fred Hutch. « Mais une fois qu’une tumeur est là, si elle a beaucoup de mutations, cela peut être une bonne chose, car cela nous permet d’utiliser ces nouvelles thérapies transformatrices. »

Certains chercheurs testent si les médicaments qui causent des dommages à l’ADN rendent les cellules cancéreuses plus sensibles aux inhibiteurs des points de contrôle. Mais une telle approche présente des inconvénients, tels que la possibilité d’endommager de manière permanente les cellules saines, a noté le médecin-scientifique de Memorial Sloan Kettering, Omar Abdel-Wahab. Il est le deuxième co-auteur du nouveau rapport, publié jeudi dans la revue Cell.

Dans la nouvelle étude, Bradley et Abel-Wahab se sont tournés vers l’ARN, rendu célèbre pendant la pandémie comme la pierre angulaire des vaccins Pfizer et Moderna. L’ARN sert d’intermédiaire entre l’ADN dans la production de protéines.

Changez la séquence d’une molécule d’ARN et vous vous retrouverez avec des modifications de la protéine qu’elle code. Mais contrairement à l’ADN, l’ARN est de courte durée, donc les changements sont transitoires.

Certains composés expérimentaux sont connus pour produire des changements dans les séquences d’ARN dans une cellule, dont deux qui étaient au centre de la nouvelle étude, l’indisulam et le MS023.

Les chercheurs ont découvert que l’indisulam et le MS023 induisaient la production de protéines aberrantes par les cellules cancéreuses, favorisant la reconnaissance par les cellules immunitaires. Cette reconnaissance s’est produite grâce à une suite de morceaux aberrants de protéines présentes à la surface des cellules.

Dans une expérience clé, les chercheurs ont testé l’indisulam sur des souris implantées avec un type de cellule tumorale qui ne répond normalement pas aux inhibiteurs de point de contrôle. Lorsqu’ils ont appliqué de l’indisulam aux souris, la croissance tumorale a considérablement ralenti en réponse à un inhibiteur de point de contrôle.

Les nouveaux composés semblent fonctionner en perturbant une minuscule machine cellulaire appelée spliceosome, qui est impliquée dans la production précise d’ARN.

Les deux médicaments sont similaires à d’autres médicaments qui ne semblent pas être toxiques dans les premières études humaines. L’absence de toxicité est de bon augure pour combiner les composés avec des immunothérapies pour des tests cliniques chez l’homme, ont déclaré les chercheurs, bien que davantage d’études précliniques soient nécessaires.

Les chercheurs recherchent un partenaire commercial pour aider à déplacer les résultats vers la clinique.

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